2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
围炉煮茶今冬最火 专家支招怎么煮才能更香更安全******
冬日午后,约上三两好友,盘腿而坐,用陶炉点上炭火,架上铁网,静静煮上一壶茶,围着摆上橘子、番薯、年糕等各类瓜果零食,入冬的仪式感瞬间拉满。
近日一股名为“围炉煮茶”的冬季养生潮流火了,惹得无数网友“打卡”:找角度拍美照发朋友圈,再精心配上文案,一口热茶下肚,整个人都暖暖的,这种既美味又极具意境的休闲方式,深受年轻人热捧。
1月11日,江城专家提醒,“围炉煮茶”虽好,可一定要注意方法,否则可能会带来健康隐患。
好友围炉煮茶相谈甚欢
几个小时后却晕倒在地
48岁的张先生(化姓)在外务工一年,近日回乡后,同村好友吴先生(化姓)特地买来好茶前来探望叙旧,相谈甚欢的两人在客厅一边围炉煮茶,一边烤着番薯、年糕。近3个小时后,回到家中的家人才发现,两人倒在地上,嘴角有呕吐物,呼之不应,于是赶紧呼叫救护车将他们送至长江航运总医院。
到达医院时,张先生和吴先生神志昏迷,接诊的长江航运总医院康复医学科副主任医师孙莉高度重视,经详细询问家属,了解到意外发生时,虽客厅有开窗,但缝隙较小,现场有明显未燃尽的炭火及浓烈的炭火味。凭借高度的职业敏感,孙莉怀疑,他们可能是因不当围炉煮茶造成了一氧化碳中毒。
为尽快明确诊断,孙莉建议立即为两名患者完善急诊碳氧血红蛋白、头部CT等检查,确诊为急性一氧化碳中毒(中度)合并中毒性脑病。时间就是大脑,孙莉团队及时给予了患者急救高压氧对症治疗,经1次治疗后患者意识状态均明显好转,后续遵医嘱经过足疗程的治疗后,目前已完全康复出院。
无独有偶,上周末,24岁的张女士(化姓)和闺蜜相约在家里围炉煮茶,聊聊天,喝喝茶,红泥小火炉,气氛拉满。小姐妹们的话题怎么也聊不完,从天亮聊到了天黑,张女士突然觉得有些头晕、恶心,于是起身去卫生间,结果一到卫生间就吐了,等她吐完缓过劲来回到房间,发现好友已经昏倒在地了。她马上拨打了120急救电话,救护车将她们送至武汉市第六医院救治。该院高压氧治疗中心主任胡颖接诊后判断,二人均为一氧化碳中毒,这和两人在室内长时间围炉煮茶有关。
室内围炉煮茶存隐患
一定要注意开窗通风
极目新闻记者看到,在网友“晒”出“围炉煮茶”的图片中,除了郊外露营、小院聚餐等室外空间,越来越多的人开始分享如何宅家“围炉煮茶”。有的邀请好友来到家中,有的一家三口围炉而坐,煮茶的场所则是客厅、阳台甚至卧室。而在评论区的一片羡慕声中,也有网友说出疑虑:“在家烧炭不会一氧化碳中毒吗?”“我也喜欢这样的氛围,但担心室内烧炭不安全。”
毋庸置疑,炭火是围炉煮茶的核心,但使用炭火,却暗藏着不少健康隐患。1月11日,极目新闻记者采访长江航运总医院、武汉市第六医院等江城多家医院了解到,每到寒冬季节,因在室内不当烤火取暖导致的一氧化碳中毒患者数量都会明显增加,今年冬季因在室内围炉煮茶而引发一氧化碳中毒的病例也显著增多。
武汉市第六医院高压氧治疗中心主任胡颖介绍,含碳的物质不完全燃烧时会产生一氧化碳,它是一种无色无味的气体,可以通过呼吸进入人体。人体内绝大部分的氧是通过与血液中的血红蛋白结合来运输的,但由于一氧化碳与血红蛋白的亲和力是氧气的200多倍,所以一旦它进入血液就会迅速抢占血红蛋白。氧气失去了运输工具,机体就会缺氧,缺氧加上一氧化碳蓄积引起的机体中毒反应,随之产生一系列症状,就是一氧化碳中毒的原理。
胡颖指出,由于一氧化碳无色无味,所以一氧化碳中毒一般都是悄无声息地发生。轻度中毒患者会出现头痛、头晕、恶心、呕吐、短暂昏厥,血中碳氧血红蛋白含量达10%至20%;中度中毒患者,除上述症状加重外,还会出现多汗、心率加速、烦躁、嗜睡、昏迷,血中碳氧血红蛋白约在30%至40%;重度中毒患者则会陷入昏迷状态,引起多器官功能衰竭,并发症和后遗症的概率很高,严重的会导致死亡。
长江航运总医院康复医学科副主任医师孙莉表示,在室内围炉煮茶活动并不安全。因为室内空间比较狭小,特别是在门窗都关闭的情况下,由于炉火燃烧不充分导致产生的一氧化碳无法很好地排出,极容易引发一氧化碳中毒。她提醒,使用炭火的时候一定要尽量让炭火充分燃烧,特别是在室内围炉煮茶时,切记一定要注意开窗通风,即使是使用无烟炭,也必须要开窗且开窗缝隙不可太小,保持空气流通。
选择茶饮方别盲目跟风
维C丰富水果烤制应适度
除了安全,如何喝得健康也是不少围炉煮茶爱好者关注的重点。其实“新晋顶流”围炉煮茶,并不是什么新鲜事物。煮茶是中国的传统艺术之一,但如今人们对煮茶有了更多需求:既要养生,又要兼顾口感,为此壶中的茶饮方则显得格外重要。
那些茶适合围炉煮茶?长江航运总医院营养科何艳副主任医师介绍,适合煮的茶主要有以下三种:一是工艺到位的岩茶,因茶叶内质丰厚而适合煮茶,如野生岩茶、老枞水仙、肉桂等岩茶。岩茶蕴含丰富的矿物质元素,有机质含量高,高温煮茶时,茶汤中浸出物增加,人体能吸收更多茶叶中的营养物质;二是年份长的茶,例如老白茶、普洱茶、传统工艺制作的铁观音等。这类老茶经过时间沉淀,产生浓郁的“沉香”,内敛而饱满,令人回味;三是发酵重的茶叶,如黑茶、熟洱、老茶头、红茶等。这类发酵程度高的茶叶,滋味醇厚,适宜煮茶。特别是红茶除了清饮,加入牛奶用来煮调饮也是别有一番风味。
她指出,不适合煮的茶一般有绿茶、黄茶、花茶等。因为它们喝的就是新鲜。如果用来煮,过高的水温反而会破坏鲜嫩的茶味,使咖啡碱析出过多,味道苦涩。比如花茶放入水中煮沸,会丧失其原有的色、香、味,损失大部分营养成分,因此一般建议冲泡饮用。茶饮方的选择应结合个人喜欢、茶本身的特质以及药理等诸多方面来综合选择,不能盲目跟风,更不能随意自制,以免养生不成反而伤身。
对吃货朋友而言,现代版的“围炉煮茶”,茶并非主角,各式各样的茶点最让人心心念念,尤其是烤水果:烤柿子、烤甘蔗……拨开清香扑鼻的果皮,将温热的果肉送入口中,简直甜到心坎里。水果在加热后是否会损失很多营养,对身体造成影响?
何艳表示,冬季寒冷天气干燥,呼吸系统不适高发,围炉煮茶时确实可以配合一些烤水果,比如橘子、甘蔗等。水果里面有相当一部分有益于健康的营养成分,都存在于果皮之上。如果在吃水果时能把果皮用火烤一烤,就可以把水果皮上有益于健康的成分,烤进果肉中。例如,鲜橘子火烤之后就有了陈皮水的效果,如果喉咙不舒服,吃完之后能起到一定的化痰作用。但需要注意的是,含维生素C丰富的水果尽量不要长时间烘烤,只要烤制适度,营养成分的损失是微乎其微的。(周珊 刘望)
(文图:赵筱尘 巫邓炎)